IT思维

公众号/ ScienceAI（ID：Philosophyai）

编辑/雪松

设计基因工程细胞并使其执行可定制功能的研究，是一个新兴的前沿领域。该领域涉及众多技术和转化应用；因此，系统地设计哺乳动物细胞，并执行复杂的功能具有极大的挑战性。利用人工智能对细胞的结构与功能进行全方位模拟，是促进该技术发展的重要思路。

来自加州大学旧金山分校的Joseph J. Muldoon及其团队开发了一种合成生物学模拟新方法，该方法能够利用生物高性能遗传部件结合预测计算模型，进行准确的遗传程序设计；使生物工程师能够预测性地设计哺乳动物细胞功能，即使在高度复杂的细胞环境中也能顺利进行。

该研究以「Model-guided design of mammalian genetic programs」为题于2021年2月19日发表于《Science Advances》杂志。

细胞可以比作复杂的机器，细胞内的各类分子通路可以比作许多相互作用的电路，细胞核则可比作基因数据集；这些基因集协调了迁移、新陈代谢和细胞分裂等功能。合成生物学家的目标是构建「基因电路」，从而使细胞获得新的功能，这些功能将来可用于疾病的监测和治疗。然而利用细胞实验去表达验证导入的基因序列，时间周期长，可同时验证的数量有限，且容易出错。如果利用人工智能对「细胞电路」进行模拟，则能比较容易解决这一问题。

在本文所述研究中，研究人员构建整合转录和翻译后控制的多功能蛋白质，用于验证描述这些机制的模型；实施数字处理和模拟处理，并将遗传电路与传感器有效地连接起来，进行多输入评估。这些部件具有功能模块化和组合多功能性等性能；在使用时，科学家可以通过多个组合程序满足给定的设计目标。

用于整合基因表达的转录和翻译后控制的生物部件

研究人员研究遗传程序设计所使用的策略是，运用可组合哺乳动物转录元件 (COMET) 实现。COMET具有可调特性的 TF 和启动子工具包，能够精确和正交控制基因表达。该团队为启动子和 ZFa（可能是抑制剂）等生物部件的每种组合都赋予转录活性的特征水平，并开发数学模型来表征这些关系。

COMET 包括许多用于实施转录调控的部分，可以通过在翻译后水平引入调控机制来促进复杂的遗传程序设计。为了研究这种策略，该团队评估了基于分裂内含肽的新部分：折叠和反式剪接的侧翼结构域（外显肽）和以共价连接的互补结构域 。实验表明，该团队提出的组件模型可以描述基于分裂内含肽的电路。

图示，逻辑评估是通过转录和翻译后调控来实现的。（来源：论文）

然后该团队依次从遗传程序的模型引导设计，利用功能模块化技术压缩电路设计，模拟信号处理等方面对细胞电路模型进行了评测与优化。

图示，模拟行为是通过使用扮演多个角色的TFs来构建的。（来源：论文）

将遗传电路与传感器集成，以建立感知和响应功能

使用遗传程序的预测设计来实现许多潜在的应用，需要将遗传回路部分、感知和调节细胞状态的部分整合在一起。达成此目标的主要困难是，将传感器的输出与下游电路的输入要求进行电平匹配。研究人员检测了他们设计的电路是否可以高效地连接到传感器。模拟表明，添加信号处理的上游层用于传感是可行的；在模型中 ，ZFa可以串联排列，因此不会过多地提高背景或抑制感应信号。

其他测试结果表明，遗传程序可以通过预测模型驱动的过程来设计；同时，这些程序可以高效地与不同类型的传感器连接，实现高性能的传感和信息处理功能。

总结

研究人员开发了一种用于精确遗传程序设计的方法，该方法通过设计结合转录和翻译后控制的新部件，验证计算建模框架。实验观察结果与模拟结构非常匹配；即使是在新蛋白（具有多结构域的蛋白)和新拓扑(具有复杂相互作用）的场景中，仍然具有准确的预测能力。用于结合、剪接、激活和抑制的机制可以通过简明的逻辑电路组件来描述，因此不需要对原始描述模型进行基础性的修改便可以完成预测。此外，该系统不需要试错手段（例如，设计的经验调整或遗传部件的替换）来达到指定的设计目标，从而简化了设计-构建-测试-学习周期。这里开发的新组件模型和设计方法，可以帮助科学家在基础研究、生物技术和医学应用等领域构建工程细胞。

论文链接：https://advances.sciencemag.org/content/7/8/eabe9375
相关报道：https://phys.org/news/2021-06-simulations-rapid-functions-mammalian-cells.html