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编辑 | 萝卜皮
年龄是流行疾病和死亡的主要风险因素。然而，人们对与年龄相关的生理变化和寿命之间的关系知之甚少。
新加坡 Gero PTE 公司的研究人员结合分析和机器学习工具来描述大量纵向测量中的老化过程。假设衰老是由有机体状态的动态不稳定性引起的，该团队设计了一个深度人工神经网络，包括自动编码器和自动回归（AR）组件。AR 模型将生理状态的动态与单个变量的随机演变联系起来，即「动态脆弱指标」（dFI）。
在来自小鼠表型组数据库的一部分血液测试中，dFI 呈指数增长并预测剩余寿命。限制性 dFI 的观察结果与晚年死亡率下降一致。dFI 随衰老特征而变化，包括虚弱指数、炎症分子标志物、衰老细胞积累，以及对缩短寿命（高脂肪饮食）和延长寿命（雷帕霉素）治疗的反应。
该研究以「Unsupervised learning of aging principles from longitudinal data」为题，于 2022 年 11 月 1 日《Nature Communications》。
衰老体现在机体组织的多个层面。因此，不同的生理状态变量集，例如 DNA 甲基化模式或血液成分标记，可用于量化衰老。最先进的衰老生物标志物来自需要实足年龄或死亡年龄作为训练标签的监督模型。或者，累积的健康缺陷数量或综合虚弱指数与人类和动物的疾病负担和剩余寿命相关，并在抗衰老干预的实验室实验和临床试验中得到应用。衰老生物标志物的未来使用将取决于更好地理解衰老标志、生物年龄预测因子、虚弱指数和剩余寿命之间的联系。
图示：来自小鼠表型组数据库的全血细胞计数 (CBC) 测量的层次聚类和主成分 (PC) 分析。（来源：论文）
在这里，新加坡 Gero PTE 公司的研究人员展示了现代机器学习技术和从动态系统理论中借鉴的方法的结合，共同确定了管理衰老表现的定量规则及其与大纵向生物医学数据中全因死亡率的关系。该团队首先假设老化是复杂系统动力学的一个特例，它在动态稳定区域边界上的分叉或临界点附近展开。在这种情况下，有机体状态波动应该由极少数的动力学驱动，如果不是具有对应于不稳定阶段的有序参数含义的单个集体特征的话。生物科学中这种降维的例子包括发展、衰老和死亡率加速。
图示：作为年龄函数的动态衰弱指标 (dFI)。（来源：论文）
研究人员建立在这个理论概念的基础上，并产生了一个由去噪自动编码器 (AE) 和自回归 (AR) 模型组成的深度人工神经网络——这是顺序参数随机动态的计算隐喻。为了测试该方法，他们使用该网络根据最大的开放访问表型数据源小鼠表型组数据库 (MPD) 的全血细胞计数 (CBC) 测量结果生成衰老描述符。
其中，网络输出变量，称为动态脆弱指标 (dFI)，是与生物体状态解体相关的有序参数的最佳数值近似值，因此与任何给定数据的老化有关。研究人员证明了 dFI 的动态推动了死亡率的加速，并解释了晚年与 Gompertz 死亡率定律的偏差。dFI 表现出生物年龄标记最理想的特性：它随年龄呈指数增长，预测动物的剩余寿命，与衰老的多个标志相关，并对已知加速（高脂肪饮食）和减缓（雷帕霉素）小鼠衰老的干预措施作出反应。
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图示：dFI 与衰老细胞负担相关，并对寿命调节干预作出反应。（来源：论文）
生理状态变量的自相关特性与衰老特征之间的密切关系表明，通过深度学习增强的 AR 分析可能有助于发现人类衰老和慢性疾病进展的特征。在涉及大量纵向测量但通常缺乏随访死亡率和发病率信息的研究中，益处可能特别巨大。虽然小鼠衰老的特征是相关的并且主要是可逆的，但与人类衰老相关的大部分生理变化是随机的，并且可能在热力学上是不可逆的。
因此，研究人员期望动态系统理论原理在生物医学数据分析中的系统应用将有助于识别可操作的衰老表型，从而促进发现和开发产生持久恢复活力的抗衰老疗法。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-34051-9
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